华信投资文献解读：渐冻症的治疗丨反义寡核苷酸技术治疗肌萎缩侧索硬化研究进展_基因_药物_ataxin-

背景

10月，致力于攻克渐冻症治疗难题的京东原副总裁蔡磊，因承诺持续捐赠支持药物研发的消息再次登上微博热搜，4年前他确诊为病因不明的渐冻症的散发型，该类型尚无有效治疗方法，但在过去的几十年，科学家对于治疗渐冻症的探索从未停止，目前已经对部分家族型渐冻症的分子机制有所明晰，部分治疗方案也已经进入临床实验阶段。中国科学家何中慧等人今年在中国神经精神疾病杂志发表了题为《反义寡核苷酸技术治疗肌萎缩侧索硬化研究进展》的研究文章，从治疗机制、研究进展进行了总结论述。

渐冻症的“学名”——肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化( Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种致命的神经系统退行性疾病，由大脑和脊髓运动神经元的缺失引起，表现为四肢、胸腔等处肌肉逐渐无力和萎缩，影响呼吸、吞咽、运动功能，患者多在3至5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。

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什么是反义寡核苷酸治疗

反义寡核苷酸（antisense oligo‐nucleotides，ASOs）是调节靶向mRNA表达的重要分子工具，它可以与靶mRNA结合，通过核糖核酸内切酶（Rnase H）介导其降解。FDA已经批准的治疗脊肌萎缩症的诺西那生钠（Nusinersen）即为一种ASOs基因治疗药物。由于存在血脑屏障，在治疗中枢神经系统疾病时，ASOs多采用鞘内注射方式给药，直接作用靶标，这样可以减少使用剂量、降低肝毒性及免疫原性反应等副作用风险。

反义寡核苷酸在ALS中的应用总结

10%的ALS患者为家族型（familial ALS，fALS），40%~55%的家族型ALS病例是由已知的基因变异引起，目前已发现30多种相关基因，其中针对SOD1、TARDBP、C9ORF72、FUS基因的反义寡核苷酸治疗已经在动物实验中取得了有效进展。

SOD1 基因华信投资

超氧化物歧化酶基因1（superoxide dismutase 1，SOD1）是1993年发现的第一个与ALS相关的基因，占家族型ALS病因的15-30%，普遍认为致病机制为功能获得型的基因突变。

动物模型研究表明，减少ALS模型小鼠的SOD1基因的表达可以延缓发病时间并延长存活时间。据此开发出的抑制靶向SOD1基因mRNA的药物ASO ISIS 333611的1期临床试验未见明显不良反应，证实了鞘内给药的可行性。随后，改进型ASOs BIIB067（tofersen），针对SOD1基因不同区域设计，抑制mRNA表达能力更强，1-2期临床实验结果表明低剂量tofersen组的脑脊液中SOD1蛋白的浓度降低了1%~27%，在100mg最高剂量组中SOD1蛋白降低了33%，3期临床试验结果显示100mg tofersen可以显著减少脑脊液中SOD1蛋白以及神经元损伤标注物血浆神经丝轻链的浓度。近期tofersen药物临床试验针对症状前SOD1突变患者展开，探究是否可以延缓起病。目前靶向SOD1基因的ASOs，尚不能选择性地只作用到突变的等位基因，而是会导致整体SOD1蛋白水平降低，尽管临床实验未见严重不良反应，但参考动物实验中出现的神经肌肉接头处失神经和功能障碍等情况，也要考虑到存在引发受试者其它疾病的可能。

TARDBP 基因

TDP-43由TARDBP基因编码，生理功能包括参与mRNA剪接、运输和稳态调节，正常生理条件下定位于细胞核，在ALS病例中则在细胞质包涵体中异常聚集，因此TDP-43致病机制可能包含核内TDP-43正常功能丢失以及细胞质聚集体的细胞毒性作用。研究得知一种ataxin-2蛋白参与促进TDP-43的聚集，以ataxin-2为靶点的 ASO可以逆转核蛋白的细胞质错误定位，经动物实验证实了该模型，一次性输注ASO的TDP-43 ALS小鼠存活时间延长，步态得到改善。目前针对ataxin-2设计的药物ASO BIIB105（ION541）已开展1期临床实验，预计在2026年7月完成。

C9ORF72 基因

C9ORF72基因非编码区的六核苷酸序列G4C2重复扩增是欧洲家族型ALS患者最常见的致病因素，C9ORF72基因一部分含有重复序列的转录本通过非标准翻译形式，产生二肽重复蛋白DRPs，在中枢神经系统中形成包涵体，引发ALS。

针对C9ORF72基因含有重复序列较多的转录本类型设计的ASO BIIB078已经进行了1期临床试验，结果表明耐受性良好，仅存在轻度到中度不良反应，但遗憾的是该试验没有达到任何次要疗效终点，效果欠佳，已终止实验。另一款相同靶标的药物ASO stereopure（WVE-004），正在进行1b/2a期临床实验，预计2023年12月完成。还有一种新的经化学修饰靶向重复序列的ASO afinersen，其疗效和耐受性更好，该药经FDA授权应用到1例60岁ALS患者的治疗中，反应良好，该ASO正进行更大规模临床实验。

FUS 基因

FUS基因主要参与DNA修复和RNA代谢，其突变与早发型、青年型ALS有关，以FUS蛋白病理性聚集为特征，靶向FUS基因6号内含子的ASO ION363（Jacifusen），成功在小鼠模型实验中减少了神经元退行性变和神经肌肉接头处神经支配的丧失，目前作为“孤儿药”用于FUS P525L突变型的ALS患者。2021年招募了64例ALS患者，开启Jacifusen的3期临床试验，以确定其是否可以减缓ALS患者疾病的进展，预计2025年6月完成。

当前，对于针对各基因设计的ASOs尚存一些应用难题，作者总结了几点：鞘内注射虽然可以帮助ASOs通过血脑屏障，但其对大脑皮质下结构的作用较差；基因敲除产生会产生功能丧失效应，很难精确剂量，避免不良反应风险；家族型ALS仅占ALS患者的10%，限制了ASOs的应用范围。

小结

针对渐冻症的多个致病基因开发的反义寡核苷酸研究都取得了明显进展，多已进入临床试验阶段（见表1），虽然尚未得到最终期待的治疗效果，但仍是渐冻症患者基因治疗的一大希望。此外，各大药物研发企业仍在探索针对渐冻症的多种治疗手段，随着科研及产业对致病基因、疾病机理的深入研究及充分了解，相信渐冻症患者得到有效治疗的未来值得期待。

表1 ASOs针对ALS不同靶点的临床实验

参考文献

[1] 何中慧,张莹,姜宏佺.反义寡核苷酸技术治疗肌萎缩侧索硬化研究进展[J].中国神经精神疾病杂志, 2023, 49(5):291-295.

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